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Delirium e Sepse (Delirium y Sepsis)

Atualizado: Mar 13




Delirium e Sepse


Daniela Nasu Monteiro Medeiros

Médica assistente do Centro de Terapia Intensiva do Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo/SP, Brasil

1. Introdução


A sepse é uma síndrome em que há resposta inflamatória desregulada do hospedeiro como reflexo da presença de um agente infeccioso. O resultado desse desequilíbrio é a disfunção orgânica. A sepse é a causa primária de morte devido à infecção (1) e um grande desafio para a saúde pública. Os custos para o tratamento da sepse somaram mais de 20 bilhões de dólares, nos Estados Unidos, em 2011 (2).

Em 2016, foram publicadas as novas definições da sepse em adultos. A disfunção orgânica é identificada como a mudança aguda maior ou igual a 2 pontos no escore de (Sequential Organ Failure Assessment Score – SOFA). O diagnóstico da disfunção pode ser feito à beira leito através de qSOFA (quick SOFA) (1). Nesses escores, a alteração de nível de consciência ou encefalopatia representa uma das disfunções orgânicas.


Figura 1 – Itens que compõem o Quick SOFA

O termo “Encefalopatia associada à Sepse” ou Disfunção Cerebral Associada à Sepse (Sepsis-Induced Brain Dysfunction – SIBD) tem sido aplicado a modelos animais, estudos de pacientes post-mortem e casos graves de sepse. A encefalopatia inclui todas as formas de disfunção cerebral: delirium, coma, convulsão e sinais neurológicos focais (3). O SAD tem sido mais bem compreendido após o estabelecimento das definições de coma, delirium e da validação de ferramentas para o diagnóstico (3).

O SAD está associado ao aumento da morbidade, pois ao contrário do que se acreditava anteriormente, os déficits cognitivos induzidos por ele podem ser irreversíveis e levarem à demência (4).


2. Fisiopatologia


A sepse induz resposta inflamatória sistêmica que ativa as respostas neuroendócrina e neurovegetativa através de duas estruturas: nervo vago e órgãos circunventriculares (CVO).

O nervo vago é capaz de detectar inflamação visceral através dos receptores de citocinas e reduzir a inflamação local pela liberação de acetilcolina que se liga a receptores nicotínicos dos macrófagos (5). O núcleo do nervo vago está conectado ao sistema autonômico, ao centro neuroendócrino e à amigdala, que controla o comportamento e emoções (5).

Os CVOs são estruturas localizadas no terceiro e quarto ventrículo, próximos aos núcleos neuroendócrino e neurovegetativo. Os CVOs não são revestidos pela barreira hematoencefálica (BHE). Após 6 horas da exposição ao lipopolissacarídeo, as citocinas Fatores de Necrose Tumoral Alfa (TNF-α), interleucina (IL)-6 e IL-1B são primeiramente expressas nos CVOs. Também tem sido demonstrado que as IL-1ra e IL-10 (citocinas anti-inflamatórias) estão envolvidas na sinalização cerebral (5).

Há cooperação entre a resposta imunológica periférica e a resposta do sistema nervoso central (SNC). Astrócitos, micróglia e macrófagos periféricos trabalham em continuum na resposta imune inata (6).

A fisiopatologia da SIBD é multifatorial e provavelmente relacionada aos efeitos da inflamação sistêmica na perfusão cerebral e neuroatividade, na ausência de infecção direta do SNC (7).

Os principais mecanismos envolvidos na SIBD são: neuroinflamação, alteração da perfusão cerebral e desbalanço de neurotransmissores. A disfunção da microcirculação ocorre no processo de neuroinflamação e no processo isquêmico, sugerindo que ambos estão ligados e são sinérgicos (5).


1.1 Neuroinflamação

Na neuroinflamação há ativação endotelial, disfunção microcirculatória e disfunção da BHE.

A ativação endotelial promove a liberação de citocinas pró-inflamatórias e óxido nítrico (NO), que irão atua na comunicação neuronal. As moléculas de adesão e receptores Toll-Like R4 promovem a ativação e adesão de leucócitos nos microvasos. IL-8 parece estar fortemente associado a delirium na sepse, porém o mecanismo ainda não é conhecido (5).

A disfunção da microcirculação leva ao comprometimento da oferta de oxigênio, nutrientes, podendo levar à isquemia ou hemorragia (5). A disfunção da microcirculação ocorre rapidamente e precede as alterações da macrocirculação (5).

O desbalanço da resposta inflamatória e a ativação endotelial da sepse levam ao aumento do transporte de citocinas para BHE e sua disfunção que tem como consequência a infiltração de leucócitos, citocinas e moléculas neurotóxicas para o SNC. Esses eventos podem levar à isquemia ou apoptose neuronal cuja manifestação clínica pode ser o delirium (3).

Experimentos animais sugerem que há aumento da permeabilidade celular da BHE devido às alterações em proteínas de tight junctions. A alteração da BHE envolve vários fatores como TNF-α, espécies reativas de oxigênio (reactive oxygen species – ROS) e espécies reativas de nitrogênio (reactive nitrogen species – RNS) (5).

A passagem de mediadores pró-inflamatórios altera o metabolismo cerebral, levando ao estresse oxidativo. Neurônios exibem receptores de citocinas e liberam mediadores inflamatórios, amplificando o processo neuroinflamatório. Várias áreas cerebrais, como hipocampo e córtex, são sensíveis ao estresse oxidativo transitório. Uma das consequências do estresse oxidativo é apoptose (5).

Há áreas do cérebro que são mais suscetíveis à neuroinflamação. A prevalência de delirium, estresse pós-traumático e perdas cognitivas (atenção e memória) sugerem que hipocampo está particularmente envolvido na sepse (5).

2.2 Anormalidades da perfusão cerebral

Isquemia pode resultar da falência da macro e/ou microcirculação e perda da autorregulação cerebral (5). A isquemia pode se manifestar como déficits focais, alteração da consciência ou pode não apresentar sintomas.

2.3 Desbalanço de neurotransmissores

Na etiologia do delirium, há desbalanço de neurotransmissores que aumentam a excitabilidade neuronal como dopamina e daqueles que reduzem a excitabilidade, como ácido gama-aminobutírico (GABA) e acetilcolina (3). O resultado desse desbalanço é a disfunção da neurotransmissão.


Figura 2: Fisiopatologia do Delirium associado a sepse


Adaptado de Tsuruta, J Intensive Care. 2016;4:183

Legenda: ROS: espécies reativas de oxigênio; NO: óxido nítrico.

3. Diagnóstico


A hipótese de SAD deve ser pensada na presença de sepse e delirium. As escalas Confusion Assessment Method (CAM), Delirium Rating Scale (DRS) ou Delirium Symptoms Interview (DSI) podem ser usadas para diagnostico de delirium, porém não são específicas para SAD e são difíceis de serem aplicadas em pacientes sob sedação. Uma vez que o delirium é detectado, deve ser realizado exame físico neurológico, principalmente avaliando rigidez de nuca, respostas motoras, reflexos plantar e de tendões profundos e pares cranianos (5).

Adam et al. referem que a abolição do reflexo óculo-encefálico, após a suspensão da sedação, está associada a delirium e a abolição do reflexo de tosse está associada ao aumento da mortalidade (5).


3.1 Testes neurofisiológicos

Devem ser considerados em pacientes com persistência do coma ou delirium após a melhora da função de outros órgãos e após a retirada dos sedativos. Em revisão sistemática de Hosokawa et al., as alterações eletroencefalográficas encontradas foram: 1) pacientes com encefalopatia leve a moderada (confusão e delirium): ritmo α normal com aparecimento de atividade de ondas θ, refletindo disfunção cortical; 2) pacientes com estados mais graves de alteração de consciência ( estupor e coma): grande alentecimento com aumento de atividade δ, ondas trifásicas e padrão maligno de surto supressão que indica prejuízo da função de estruturas profundas, como gânglio basal e diencéfalo (7).

O potencial evocado tem uma vantagem em relação ao eletroencefalograma (EEG), pois não sofre a interferência da sedação. Em estudo de Zauner et al., o pico de latência estava aumentado em pacientes sépticos em comparação ao grupo controle (8).

3.2 Neuroimagem

A tomografia de crânio é indicada em pacientes com alterações agudas no nível de consciência ou persistência do delirium ou coma, não explicados pela sedação. Ela permite avaliar diagnósticos diferenciais como infecção focal, sangramento ou embolia.

A ressonância magnética auxilia na detecção precoce dos danos cerebrais, principalmente da substância branca e BHE. Em estudo de Polito et al., a ressonância era normal em 52% dos pacientes e as alterações mais frequentes foram infarto isquêmico (29%) e leucoencefalopatia (21%) (9).

Figura 3: Fluxograma para diagnóstico de Disfunção Cerebral associado à Sepse e Delirium associado à sepse.


Adaptado de Tsuruta, J Intensive Care. 2016;4:183

Legenda: EEG: eletroencefalograma; PEV: potencial evocado; TC: tomografica de crânio; RM: ressonância magnética.

3.3 Biomarcadores

Testes biológicos poderiam auxiliar no diagnóstico diferencial de outras causas de alteração da consciência como insuficiência renal e hepática. No entanto não há marcadores específicos para SAD. A elevação da enolase neurônio-específica e da proteína S100-Beta podem refletir lesão cerebral, mas não estão relacionados a delirium (5). Ritter et al. avaliaram pacientes internados em Unidade de Terapia Intensiva Pediátrica. Houve aumento das dosagens de receptores solúveis de TNF 1 e 2 [soluble tumor necrosis factor receptor (STNFR)-1 e STNFR-2), adiponectina e IL-1β em pacientes com delirium, mas não se relacionaram com pacientes com sepse (10).


3.4 Diagnóstico diferencial

As doenças para diagnóstico diferencial são: síndrome de abstinência, efeitos adversos ou superdosagem de medicações, insuficiência hepática e renal, distúrbios metabólicos e distúrbios ácido-base. Convulsões sem manifestação clínica, mas com alteração eletroencefalográfica também devem ser suspeitadas. Endocardite deve ser afastada ao diagnosticar pequenos sangramentos na ressonância magnética (5).

4. Tratamento


O tratamento da SAD consiste no tratamento da sepse e do delirium. A sepse é tratada conforme as diretrizes: controle infeccioso, restauração da volemia e do hemodinâmico (1). Uma informação importante é que delirium é preditor independente de mortalidade em 6 meses (11).

Há medicações que favorecem o aparecimento de delirium em pacientes com sepse. O estudo MENDS (Maximizing Efficacy of Targeted Sedation and Reducing Neurological Dysfunction) revelou que pacientes com sepse e que receberam dexmedetomidina apresentaram mais dias livres de delirium em comparação com pacientes sedados com lorazepam (12).

Pacientes com sepse devem receber mobilização precoce e terapia ocupacional assim que apresentarem melhora hemodinâmica e respiratória para redução da incidência de delirium (3).

5. Referências Bibliográficas

1. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, Annane D, Bauer M, et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). Jama. 2016;315(8):801-10.

2. Torio CM (AHRQ), Andrews RM (AHRQ). National Inpatient Hospital Costs: The Most Expensive Conditions by Payer, 2011. HCUP Statistical Brief #160. August 2013. Agency for Healthcare Research and Quality, Rockville, MD. http://www.hcup-us.ahrq.gov/reports/statbriefs/sb160.pdf.

3. Tsuruta R, Oda Y. A clinical perspective of sepsis-associated delirium. J Intensive Care. 2016;4:18.

4. Pandharipande PP, Girard TD, Jackson JC, Morandi A, Thompson JL, Pun BT, et al. Long-term cognitive impairment after critical illness. N Engl J Med. 2013;369(14):1306-16.

5. Adam N, Kandelman S, Mantz J, Chretien F, Sharshar T. Sepsis-induced brain dysfunction. Expert Rev Anti Infect Ther. 2013;11(2):211-21.

6. Sfera A, Price AI, Gradini R, Cummings M, Osorio C. Proteomic and epigenomic markers of sepsis-induced delirium (SID). Front Mol Biosci. 2015;2:59.

7. Hosokawa K, Gaspard N, Su F, Oddo M, Vincent JL, Taccone FS. Clinical neurophysiological assessment of sepsis-associated brain dysfunction: a systematic review. Crit Care. 2014;18(6):674.

8. Zauner C, Gendo A, Kramer L, Funk GC, Bauer E, Schenk P, et al. Impaired subcortical and cortical sensory evoked potential pathways in septic patients. Crit Care Med. 2002;30(5):1136-

9. Polito A, Eischwald F, Maho AL, Azabou E, Annane D, Chretien F, et al. Pattern of brain injury in the acute setting of human septic shock. Crit Care. 2013;17(5):R204.

10. Ritter C, Tomasi CD, Dal-Pizzol F, Pinto BB, Dyson A, de Miranda AS, et al. Inflammation biomarkers and delirium in critically ill patients. Crit Care. 2014;18(3):R106.

11. Ely EW, Shintani A, Truman B, Speroff T, Gordon SM, Harrell FE, Jr., et al. Delirium as a predictor of mortality in mechanically ventilated patients in the intensive care unit. Jama. 2004;291(14):1753-62.

12. Pandharipande PP, Pun BT, Herr DL, Maze M, Girard TD, Miller RR, et al. Effect of sedation with dexmedetomidine vs lorazepam on acute brain dysfunction in mechanically ventilated patients: the MENDS randomized controlled trial. Jama. 2007;298(22):2644-53.






Delirium y Sepsis

Daniela Nasu Monteiro Medeiros

Médico Asistente en Centro de Cuidados Intensivos del Hospital Israelita Albert Einstein, San Pablo/SP, Brasil

(Traducción al español: Roberta Castro y Cynthia Lecor)

1. Introducción


La sepsis es un síndrome con respuesta inflamatoria no regulada del huésped como reflejo de la presencia de un agente infeccioso. El resultado de este desequilibrio, es la disfunción orgánica, una causa principal de muerte por infección (1) y un importante desafío de salud pública. Los costos para su tratamiento totalizaron más de $ 20 mil millones en los Estados Unidos en 2011 (2).

En 2016, se publicaron las nuevas definiciones de sepsis en adultos. La disfunción orgánica se identifica como un cambio agudo mayor o igual a 2 puntos en el puntaje de la escala de Evaluación secuencial de falla orgánica (SOFA). El diagnóstico de disfunción se puede hacer al lado de la cama usando qSOFA (SOFA rápido) (1). En estos puntajes, el cambio en el nivel de conciencia o encefalopatía representa una de las disfunciones orgánicas.


Figura 1: Elementos que componen el SOFA rápido


El término "sepsis-encefalopatía" o disfunción cerebral asociada a sepsis (Sepsis-Induced Brain Dysfunction – SIBD) se ha aplicado a modelos en animales, en estudios de pacientes post mortem y casos graves de sepsis. La encefalopatía incluye todas las formas de disfunción cerebral: delirium, coma, convulsiones y signos neurológicos focales (3) (SAD).

Se ha entendido mejor después de establecer las definiciones de coma, delirium y la validación de herramientas de diagnóstico (3).

El SAD se asocia con una mayor morbilidad, porque (al contrario de lo que se creía anteriormente) los déficits cognitivos inducidos por este pueden ser irreversibles y conducir a la demencia (4).

2. Fisiopatología

La sepsis induce una respuesta inflamatoria sistémica que activa las respuestas neuroendocrinas y neurovegetativas a través de dos estructuras: nervio vago y órganos circunventriculares (CVO).

El nervio vago es capaz de detectar la inflamación visceral a través de los receptores de citocinas y reducir la inflamación local al liberar acetilcolina que se une a los receptores nicotínicos en los macrófagos (5). El núcleo del nervio vago está conectado con el sistema autónomo, el centro neuroendocrino y la amígdala, que controlan el comportamiento y las emociones5.

Las CVO son estructuras ubicadas en el tercer y cuarto ventrículos, cerca de los núcleos neuroendocrino y neurovegetativo. Las CVO no están cubiertas por la barrera hematoencefálica (BHE). Después de 6 horas de exposición al lipopolisacárido, las citocinas Factores de necrosis tumoral alfa (TNF-α), interleucina (IL) -6 e IL-1B se expresan primero en CVO. También se ha demostrado que IL-1ra e IL-10 (citocinas antiinflamatorias) están involucradas en la señalización cerebral (5).

Existe una cooperación entre la respuesta inmune periférica y la respuesta del sistema nervioso central (SNC). Los astrocitos periféricos, microglía y macrófagos funcionan como un continuo en la respuesta inmune innata (6).

La fisiopatología de SIBD es multifactorial y probablemente esté relacionada con los efectos de la inflamación sistémica sobre la perfusión cerebral y la neuro-actividad, en ausencia de infección directa del SNC (7).

Los principales mecanismos involucrados en SIBD son: neuro-inflamación, alteración de la perfusión cerebral y desequilibrio de neurotransmisores.

La disfunción de la microcirculación ocurre en el proceso de neuro-inflamación y en el proceso isquémico, lo que sugiere que ambos están vinculados y son sinérgicos (5).

2.1 Neuro-inflamación

En la neuro-inflamación hay activación endotelial, disfunción microcirculatoria y disfunción de la BHE.

La activación endotelial promueve la liberación de citocinas proinflamatorias y óxido nítrico (NO), que actuarán en la comunicación neuronal. Las moléculas de adhesión y los receptores Toll-Like R4 promueven la activación y adhesión de los leucocitos en los microvasos.

La IL-8 parece estar fuertemente asociada con el delirium en la sepsis, pero el mecanismo aún no se conoce (5).

La disfunción de la microcirculación conduce a una disminución del suministro de oxígeno y nutrientes, lo que puede provocar isquemia o hemorragia. La disfunción de la microcirculación ocurre rápidamente y precede a los cambios en la macrocirculación (5).

El desequilibrio de la respuesta inflamatoria y la activación endotelial de la sepsis conducen a un aumento del transporte de citocinas a la BHE y su disfunción que resulta en la infiltración de leucocitos, citocinas y moléculas neurotóxicas en el SNC.

Estos eventos pueden conducir a isquemia o apoptosis neuronal cuya manifestación clínica puede ser delirium (3).

El paso de mediadores pro-inflamatorios altera el metabolismo cerebral, lo que lleva al estrés oxidativo. Las neuronas exhiben receptores de citoquinas y liberan mediadores inflamatorios, lo que amplifica el proceso neuro-inflamatorio. Varias áreas del cerebro, como el hipocampo y la corteza, son sensibles al estrés oxidativo transitorio. Una de las consecuencias del estrés oxidativo es la apoptosis (5).

Hay áreas del cerebro que son más susceptibles a la neuro-inflamación.

La prevalencia del delirium, el estrés postraumático y las pérdidas cognitivas (atención y memoria) sugieren que el hipocampo está particularmente involucrado en la sepsis (5).

2.2 Anormalidades de la perfusión cerebral.

La isquemia puede ser el resultado del fracaso de la macro y/o microcirculación y la pérdida de la autorregulación cerebral (5). La isquemia puede manifestarse como déficits focales, conciencia alterada o puede no tener síntomas.

2.3 Desequilibrio de neurotransmissores

En la etiología del delirium, existe un desequilibrio de neurotransmisores que aumentan la excitabilidad neuronal como la dopamina y los que reducen la excitabilidad, como el ácido gamma-aminobutírico (GABA) y la acetilcolina (3). El resultado de este desequilibrio es la disfunción de neurotransmisión.

Figura 2: Fisiopatología del delirium asociado con sepsis:



Adaptado de Tsuruta, J Intensive Care. 2016;4:183.

Leyenda: ROS: especies reactivas de oxígeno; NO: óxido nítrico.

3. Diagnóstico

La hipótesis de SAD debe considerarse en presencia de sepsis y delirium. Diferentes escalas como: El Confusion Assessment Method (CAM), Delirium Rating Scale (DRS) ou Delirium Symptoms Interview (DSI), se pueden usar para diagnosticar el delirium, sin embargo, no son específicas para el SAD y son difíciles de aplicar a pacientes bajo sedación.

Una vez que se detecta el delirium, se debe realizar un examen físico neurológico, principalmente para evaluar la rigidez del cuello, las respuestas motoras, los reflejos plantares y tendones profundos y los pares craneales (5).

Adam et al. refieren que la abolición del reflejo oculoencefálico, después de la suspensión de la sedación, se asocia con el delirium y la abolición del reflejo de la tos se asocia con una mayor mortalidad (5).

3.1 Pruebas neurofisiológicas

Deben considerarse en pacientes con coma o delirium persistentes después de la mejora de la función de otros órganos y después de la eliminación de sedantes.

En una revisión sistemática realizada por Hosokawa et al., los cambios electroencefalográficos encontrados fueron:

1) Pacientes con encefalopatía leve a moderada (confusión y delirium): ritmo α normal con apariencia de actividad de onda, que refleja disfunción cortical

2) Pacientes con estados más severos de alteración de la conciencia (estupor y coma): gran alivio con aumento de la actividad δ, ondas trifásicas y patrón maligno de brote de supresión que indica deterioro de la función de estructuras profundas, como ganglios basales y diencéfalo (7).

El potencial evocado tiene una ventaja sobre el electroencefalograma (EEG), ya que no sufre sedación. En un estudio de Zauner et al., la latencia máxima aumentó en pacientes sépticos en comparación con el grupo control (8).

3.2 Neuroimagen

La tomografía de cráneo está indicada en pacientes con cambios agudos en el nivel de conciencia o persistencia de delirium o coma, no se explica por sedación. Permite la evaluación de diagnósticos diferenciales como infección focal, sangrado o embolia.

La resonancia magnética ayuda en la detección temprana del daño cerebral, especialmente de la materia blanca y en la BHE. En un estudio de Polito et al., la resonancia fue normal en el 52% de los pacientes y los cambios más frecuentes fueron infarto isquémico (29%) y leucoencefalopatía (21%) (9).

Figura 3: Diagrama de flujo para el diagnóstico de disfunción cerebral asociada con sepsis y delirium asociado con sepsis.



Adaptado de Tsuruta, J Intensive Care. 2016;4:183.

Leyenda: EEG: electroencefalograma; PEV: potencial evocado; CT: tomografía craneal; MRI: resonancia magnética.

3.3 Biomarcadores

Las pruebas biológicas podrían ayudar en el diagnóstico diferencial de otras causas de alteración de la conciencia, como insuficiencia renal y hepática. Sin embargo, no hay marcadores específicos para SAD. La elevación de la enolasa específica de neuronas y la proteína S100-Beta puede reflejar daño cerebral, pero no están relacionados con el delirium (5).

Ritter et al. evaluaron pacientes ingresados ​​en la Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos. Hubo un aumento en las dosis de receptores solubles de TNF 1 y 2 [receptor soluble del factor de necrosis tumoral (STNFR) -1 y STNFR-2), adiponectina e IL-1β en pacientes con delirium, pero no estaban relacionados con pacientes con sepsis (10).

3.4 Diagnóstico diferencial

Las enfermedades para el diagnóstico diferencial son: síndrome de abstinencia, efectos adversos o sobredosis de medicamentos, insuficiencia hepática y renal, trastornos metabólicos y trastornos ácido-base. Las convulsiones sin manifestación clínica, pero con cambios electroencefalográficos también deben sospecharse. Se debe descartar la endocarditis al diagnosticar hemorragias leves en RM (5).

4. Tratamiento

El tratamiento de SAD consiste en el tratamiento de sepsis y delirium. La sepsis se trata según las pautas: control infeccioso, restauración del volumen sanguíneo y hemodinámica (1). Una información importante es que el delirium es un predictor independiente de mortalidad a los 6 meses (11).

Existen medicamentos que favorecen la aparición del delirium en pacientes con sepsis. El estudio MENDS (Maximizing Efficacy of Targeted Sedation and Reducing Neurological Dysfunction) reveló que los pacientes con sepsis y que recibieron dexmedetomidina tuvieron más días sin delirium en comparación con los pacientes sedados con lorazepam (12).

Los pacientes con sepsis deben recibir movilización temprana y terapia ocupacional tan pronto como presenten mejoría hemodinámica y respiratoria para reducir la incidencia de delirium (3).


5. Referencias bibliograficas

1. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, Annane D, Bauer M, et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). Jama. 2016;315(8):801-10.

2. Torio CM (AHRQ), Andrews RM (AHRQ). National Inpatient Hospital Costs: The Most Expensive Conditions by Payer, 2011. HCUP Statistical Brief #160. August 2013. Agency for Healthcare Research and Quality, Rockville, MD. http://www.hcup-us.ahrq.gov/reports/statbriefs/sb160.pdf.

3. Tsuruta R, Oda Y. A clinical perspective of sepsis-associated delirium. J Intensive Care. 2016;4:18.

4. Pandharipande PP, Girard TD, Jackson JC, Morandi A, Thompson JL, Pun BT, et al. Long-term cognitive impairment after critical illness. N Engl J Med. 2013;369(14):1306-16.

5. Adam N, Kandelman S, Mantz J, Chretien F, Sharshar T. Sepsis-induced brain dysfunction. Expert Rev Anti Infect Ther. 2013;11(2):211-21.

6. Sfera A, Price AI, Gradini R, Cummings M, Osorio C. Proteomic and epigenomic markers of sepsis-induced delirium (SID). Front Mol Biosci. 2015;2:59.

7. Hosokawa K, Gaspard N, Su F, Oddo M, Vincent JL, Taccone FS. Clinical neurophysiological assessment of sepsis-associated brain dysfunction: a systematic review. Crit Care. 2014;18(6):674.

8. Zauner C, Gendo A, Kramer L, Funk GC, Bauer E, Schenk P, et al. Impaired subcortical and cortical sensory evoked potential pathways in septic patients. Crit Care Med. 2002;30(5):1136-

9. Polito A, Eischwald F, Maho AL, Azabou E, Annane D, Chretien F, et al. Pattern of brain injury in the acute setting of human septic shock. Crit Care. 2013;17(5):R204.

10. Ritter C, Tomasi CD, Dal-Pizzol F, Pinto BB, Dyson A, de Miranda AS, et al. Inflammation biomarkers and delirium in critically ill patients. Crit Care. 2014;18(3):R106.

11. Ely EW, Shintani A, Truman B, Speroff T, Gordon SM, Harrell FE, Jr., et al. Delirium as a predictor of mortality in mechanically ventilated patients in the intensive care unit. Jama. 2004;291(14):1753-62.

12. Pandharipande PP, Pun BT, Herr DL, Maze M, Girard TD, Miller RR, et al. Effect of sedation with dexmedetomidine vs lorazepam on acute brain dysfunction in mechanically ventilated patients: the MENDS randomized controlled trial. Jama. 2007;298(22):2644-53.

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